El envejecimiento es un proceso complejo en el que actúan diferentes fuerzas. Este proceso se asocia con una declinación de las funciones en la mayoría de los sistemas de órganos y frecuentemente con un incremento de la incidencia de enfermedades, discapacidad y muerte.
El mantenimiento de las estructuras celulares, tisulares y sistémicas en último grado depende de un universo de mecanismos de reparación, crecimiento, cuidado y reproducción que contrarrestan los efectos acumulativos del metabolismo oxidativo y agresiones físicas como la radiación, que llevan a la aparición de mutaciones y fenotipos secretores alterados.
Algunas de las características del envejecimiento (disfunción mitocondrial, detección de nutrientes desregulada, pérdida de proteostasis, alteraciones epigenéticas, desgaste de los telómeros e inestabilidad genómica) inducen a las células normales a volverse senescentes [1].
La senescencia celular es una detención del ciclo celular, esencialmente irreversible, que ocurre en las células normales en respuesta a diversas formas de estrés celular: agotamiento replicativo, activación del oncogen, daño directo al ADN, fusión célula-célula, y otras formas de estrés ambiental. Las células dejan de dividirse y los tejidos reclutan células inmunes que conducen a la eliminación de las células senescentes y la regeneración tisular. Es una respuesta fisiológica protectora destinada a prevenir la propagación de células dañadas en el organismo. A pesar de este rol protector de la senescencia celular como respuesta al estrés celular, la presencia a largo plazo de células senescentes puede ser perjudicial para la homeostasis de los tejidos [2][3].
Durante la senescencia, las células sufren cambios en su morfología y en su patrón de expresión de genes, y muestran unas secreciones extracelulares proinflamatorias denominadas (Senescence-Associated Secretory Phenotype, SASP), que pueden inducir a la senescencia en las células normales cercanas. La promoción de la senescencia a través de SASP, junto con una disminución en la actividad del sistema inmunológico, convergen para inducir la acumulación de células senescentes en el organismo [1].
En las últimas etapas de la vida, las células senescentes se acumulan cada vez más en tejidos y contribuyen al establecimiento de inflamaciones crónicas “estériles” que surgen por la secreción continua de citoquinas proinflamatorias. Esta condición denominada “inflamación” es una característica generalizada de la mayoría de las enfermedades relacionadas con la edad. Las células senescentes son especialmente abundantes en patologías relacionadas con la edad y podrían tener un papel causal de enfermedades como la aterosclerosis, la fibrosis pulmonar idiopática, esteatosis hepática, la osteoartritis, pérdida ósea, sarcopenia, fragilidad, diabetes, cáncer y neurodegenaración [2].
Un punto fundamental para comprender cómo opera el envejecimiento, la senescencia celular y, en última instancia, la vida, es situar a los organismos no como objetos definitivos, sino como procesos en constante cambio, adaptación y constitución. Una mirada dialéctica nos aproxima no tanto a las estructuras como a las relaciones y los fenómenos que de éstas emergen. El entorno en el que se desenvuelve un organismo, desde su misma gestación hasta su muerte, es tan fundamental como la herencia genética, y esta última no puede aislarse ni comprenderse si no es desde un ambiente informado.
Por tanto, comprender cómo se relaciona constitutivamente el organismo con su medio inmediato (aceptando la imposible disociación de ambos conceptos) resulta clave para entender el envejecimiento y la senescencia celular. Factores tradicionalmente considerados externos, como la dieta, el estrés percibido, las agresiones físicas y químicas, así como la interacción con otros organismos (muy especialmente la microbiota), son plenamente reconocidos como factores relevantes en el envejecimiento y, de facto, son indisolubles de la propia biología animal. Tratados de forma individualizada, estos enfoques son solo piezas de un puzzle mucho mayor, donde los efectos y causas se entremezclan.
Numerosas investigaciones estudian cómo estos factores se relacionan con la circuitería molecular del organismo, sin embargo, en BioCoRe nos interesa entender cómo se relacionan entre sí algunas de estas fuerzas que actúan sobre el envejecimiento, de acuerdo a un fin no solo teórico sino eminentemente pragmático.
Con este objetivo hemos puesto en marcha un proyecto denominado SENVET que tratará de estudiar los cambios durante el envejecimiento en perros domésticos sometidos a diferentes tratamientos no invasivos, para conocer cómo se relacionan entre sí diferentes estrategias de prevención del envejecimiento y tratar de encontrar una formulación óptima.
Este conocimiento nos permitirá no solo plantear mejores protocolos de crianza para los animales, refinar o diseñar nuevos productos, sino también profundizar sobre los aspectos generales del envejecimiento, aplicables a los seres humanos.
El perro doméstico es un animal ideal para estudiar el envejecimiento biológico. Los perros son una de las especies animales más variables conocidas en tamaño, forma y comportamiento.
Además, al igual que los humanos, los individuos varían en la esperanza de vida y el espectro de enfermedades que es probable que enfrenten. Los perros de compañía experimentan casi todos los deterioros funcionales y enfermedades del envejecimiento que sufren las personas y, lo que es más importante, estas enfermedades se diagnostican y tratan dentro de un sofisticado sistema de atención médica que es paralelo a la atención médica humana en muchos aspectos. Los perros de compañía envejecen aproximadamente entre siete y diez veces más rápido que los humanos, lo que permite realizar estudios longitudinales e intervencionistas en tan solo unos pocos años. También comparten el entorno físico y químico humano, un determinante importante del envejecimiento que no puede modelarse adecuadamente en estudios de laboratorio. Por todas estas razones, los hallazgos de los perros de compañía que envejecen podrían traducirse fácilmente en el envejecimiento humano [4].
Generalmente, las personas en todo el mundo consideran a los perros de compañía como un miembro de la familia y quieren a sus perros. Este compromiso permitirá que el estudio involucre a las y los dueños en la ciencia y que el proyecto recopile información detallada y matizada sobre las experiencias de vida únicas de cada perro participante de una manera que no se puede duplicar en ninguna otra especie. Esta relación, sin precedentes en otros modelos animales, proporcionará un valor intrínseco a la investigación más allá de lo que se aprende sobre el envejecimiento humano.
Las principales estrategias de intervención en la mejora y prevención del envejecimiento y la senescencia general del organismo que se estudiarán en el proyecto SENVET serán: cambios en la alimentación, en el régimen absoluto de ingesta, administración de probióticos y suplementación de un complejo senolítico. Estas estrategias afectan a circuitos biológicos complejos que se relacionan entre sí (microbiota y alimentación, restricción temporal de alimentos y senolíticos, etc.), aunque las interacciones a nivel de intervención no están completamente descritas.
Como se ha comentado anteriormente cada vez hay más pruebas que indican que la inflamación desempeña un papel clave en las enfermedades crónicas del envejecimiento. La reducción de la inflamación disminuye el daño al ADN, las proteínas, las células y los tejidos. Por un lado, reducir las calorías de la dieta parece ser extremadamente beneficioso, ya que el aumento de las hormonas glucocorticoides producidas por un menor consumo de calorías ejerce efectos antiinflamatorios. Estas hormonas son útiles para disminuir la producción de citoquinas proinflamatorias, implicadas en una amplia gama de enfermedades. Por otro lado, se ha demostrado que ciertas facetas de la dieta pueden influir en las enfermedades relacionadas con la inflamación [5] y que además hay un vínculo entre dieta y cambios en la microbiota, y ambos están relacionados con los metabolitos circulantes que pueden modular la inflamación [6].
Los seres humanos en las sociedades modernas suelen consumir alimentos al menos tres veces al día. El consumo excesivo de alimentos con estos patrones de alimentación a menudo conduce a morbilidades metabólicas, particularmente cuando se asocia con un estilo de vida sedentario. Sin embargo, los animales, incluidos los humanos, evolucionaron en entornos donde la comida era relativamente escasa y desarrollaron adaptaciones para poder funcionar a alto nivel físico y mental cuando se encontraban en estado de ayuno o privación de alimentos [7].
Los períodos de ayuno, sin o con ingesta reducida de energía, pueden tener profundos beneficios para la salud. Los procesos biológicos subyacentes implican cambios periódicos de las fuentes de combustibles metabólicas, la promoción de mecanismos de reparación y la optimización de la utilización de la energía para la salud celular y del organismo. La integración de una dieta nutritiva equilibrada con un tamaño de comida controlado y patrones y períodos de ayuno podría ser una estrategia para prevenir, posponer y tratar la carga socioeconómica de las enfermedades crónicas asociadas con el envejecimiento. Los perros de compañía representan una oportunidad única para estudiar la dieta en un gran mamífero que comparte ambientes humanos [8].
El microbioma intestinal está compuesto por bacterias, arqueas, virus y organismos eucariotas que residen en el tracto gastrointestinal. El componente bacteriano es el más grande y proporciona funciones digestivas esenciales, como la fermentación de fibras. El microbioma intestinal también contribuye al metabolismo del huésped, protege contra patógenos y educa al sistema inmunológico.
A medida que los organismos envejecen acumulan daño celular, orgánulos disfuncionales, células senescentes y cambios de composición en el compartimento extracelular. La microbiota responde al entorno cambiante alterando la función metabólica y la composición de las especies bacterianas. Al envejecer, la disfunción inmune progresiva o repentina y la inflamación generalizada conducen a una vigilancia inadecuada en la interfaz entre huésped y microbiota, lo que puede resultar en disbiosis [9].
Se desconoce si esta disbiosis es causa o consecuencia del envejecimiento y los trastornos inflamatorios asociados a la senescencia. La homeostasis de la microbiota intestinal es crucial para un envejecimiento saludable y, por lo tanto, la restauración de esta homeostasis podría contribuir a la longevidad humana.
Dada la creciente evidencia de que el microbioma intestinal juega un papel fundamental en nuestra salud y enfermedad, nuevos enfoques nutricionales y terapéuticos dirigidos a la microbiota, como los probióticos y prebióticos, pueden ofrecer vías potenciales para mejorar la salud y el bienestar, con una relevancia particular para los mayores [10].
También se han estudiado las respuestas en el microbioma canino a los cambios de la dieta, mostrado respuestas similares a las observadas en estudios humanos, por lo que los hallazgos en los perros pueden ser predictivos de los resultados del microbioma humano.
El dinucleótido de nicotinamida y adenina (NAD+) tiene un papel central en el metabolismo celular y la producción de energía. El consumo de NAD+ está vinculado intrínsecamente a reacciones de señalización dentro y fuera de las células que controlan la expresión génica, la movilización de Ca2+, la muerte celular y el envejecimiento [11].
Las concentraciones de NAD+ disminuyen con la edad en roedores y humanos a nivel sistémico, lo que se correlaciona con el desarrollo de patologías asociadas a la edad. NAD+ y los metabolitos relacionados disminuyen durante el envejecimiento normal y pueden contribuir al envejecimiento fisiológico al reducir la actividad de la enzima sirtuina, involucrada en los efectos beneficiosos de la restricción calórica sobre la salud. Como tal, el uso de precursores de NAD+ para aumentar su biodisponibilidad se ha propuesto como estrategia para mejorar las funciones cardiovasculares y otras funciones fisiológicas en el envejecimiento humano [12].
Para alcanzar el objetivo propuesto, SENVET dispondrá de varios grupos experimentales a los que se les asignarán las estrategias explicadas anteriormente, y uno de control. El experimento tendrá una duración de un año. Se realizarán tomas de datos biométricos y muestras microbiológicas y hematológicas de forma periódica, que se procesarán y analizarán mediante técnicas estadísticas y bioinformáticas, estudiando cómo se relacionan los grupos experimentales según el tratamiento recibido y los parámetros biológicos de base, como sexo, edad o raza. Estos estudios se realizarán aisladamente por tipo de muestra (como microbioma o datos biométricos) y de forma cruzada buscando correlaciones.
Os tendremos informados de todos los resultados que BioCoRe vaya obteniendo así como de las conclusiones que se alcancen.
Referencias:
[1] Borghesan, M., Hoogaars, W. M. H., Varela-Eirin, M., Talma, N., & Demaria, M. (2020). A Senescence-Centric View of Aging: Implications for Longevity and Disease. Trends in Cell Biology, 30(10), 777–791. https://doi.org/10.1016/j.tcb.2020.07.002
[2] Ovadya, Y., & Krizhanovsky, V. (2018). Strategies targeting cellular senescence. Journal of Clinical Investigation, 128(4), 1247–1254. https://doi.org/10.1172/JCI95149
[3] Trayssac, M., Hannun, Y. A., & Obeid, L. M. (2018). Role of sphingolipids in senescence: implication in aging and age-related diseases R E V I E W S E R I E S : L I P I D M E D I AT O R S O F D I S E A S E. The Journal of Clinical Investigation, 128(7), 2702. https://doi.org/10.1172/JCI97949
[4] Creevy, K.E., Akey, J.M., Kaeberlein, M. et al. An open science study of ageing in companion dogs. Nature 602, 51–57 (2022). https://doi.org/10.1038/s41586-021-04282-9
[5] Willcox, D. C., Willcox, B. J., Todoriki, H., & Suzuki, M. (2009). The okinawan diet: Health implications of a low-calorie, nutrient-dense, antioxidant-rich dietary pattern low in glycemic load. Journal of the American College of Nutrition, 28(November 2013), 500S-516S.
[6] Bustamante, M. F., Agustín-Perez, M., Cedola, F., Coras, R., Narasimhan, R., Golshan, S., & Guma, M. (2020). Design of an anti-inflammatory diet (ITIS diet) for patients with rheumatoid arthritis. Contemporary Clinical Trials Communications, 17(September 2019). https://doi.org/10.1016/j.conctc.2020.100524
[7] Mattson, M. P., Longo, V. D., Harvie, M., States, U., States, U., Angeles, L., Kingdom, U. (2018). Impact of Intermittent Fasting. 46–58. https://doi.org/10.1016/j.arr.2016.10.005.Impact
[8] Di Francesco, A., Di Germanio, C., Bernier, M., & De Cabo, R. (2018). A time to fast. Science, 362(6416), 770–775. https://doi.org/10.1126/science.aau2095
[9] Aleman, F. D. D., & Valenzano, D. R. (2019). Microbiome evolution during host aging. PLoS Pathogens, 15(7), 21–24. https://doi.org/10.1371/journal.ppat.1007727
[10] Nagpal, R., Mainali, R., Ahmadi, S., Wang, S., Singh, R., Kavanagh, K., Yadav, H. (2018). Gut microbiome and aging: Physiological and mechanistic insights. Nutrition and Healthy Aging, 4(4), 267–285. https://doi.org/10.3233/NHA-170030
[11] Belenky, P., Bogan, K. L., & Brenner, C. (2007). NAD+ metabolism in health and disease. Trends in Biochemical Sciences, 32(1), 12–19. https://doi.org/10.1016/j.tibs.2006.11.006
[12] Martens, C. R., Denman, B. A., Mazzo, M. R., Armstrong, M. L., Reisdorph, N., McQueen, M. B., … Seals, D. R. (2018). Chronic nicotinamide riboside supplementation is well-Tolerated and elevates NAD+ in healthy middle-Aged and older adults. Nature Communications, 9(1), 1–11. https://doi.org/10.1038/s41467-018-03421-7
