Viaje al interior de un complejo sistema: el eje intestino–cerebro (II).
En una conmutación anterior de esta serie, hablamos [y generamos algunas imágenes mentales] sobre la composición del sistema intestino-cerebro y su relación bidireccional con el estado de salud de la microbiota intestinal. Descubro que en la actualidad existen numerosas investigaciones que establecen dichas relaciones aunque, como el número de estudios en seres humanos es aún escaso, la comunidad científica todavía no dispone de una completa comprensión de todos los mecanismos que operan a nivel interno. Una cosa es observar el fenómeno y otra, muy diferente, conocer su funcionamiento.
Pronto aparecen dos cuestiones en las que existe consenso: a) algunas etapas de la vida resultan especialmente relevantes para el adecuado desarrollo de la microbiota intestinal, b) esta madura durante toda la vida, pero su variedad y solidez disminuye con el envejecimiento [i].
Siguiendo esta pista llego a la investigación de Bear et al. (2020) [ii], que establece el momento de la gestación, la edad temprana y la adolescencia como hitos fundamentales para la conformación de la microbiota. Es interesante poner esto en relación con el aporte de Castelli et al. (2021) [iii] sobre el gran impacto que tienen las experiencias tempranas de la vida tanto en el desarrollo del individuo como en su neurodesarrollo, pudiendo por tanto inducirse problemas de salud mental adversos en la vida posterior.
Rebobino un momento para recordar que en el eje intestino-cerebro participan tanto el sistema nervioso, como el endocrino y el inmunológico, y emerger la hipótesis de que la presencia de disbiosis o desequilibrio en la microbiota tendrá su consiguiente impacto en las respuestas inmunes, neuronales y endocrinas del huésped. Banfi et al. (2021) [iv] nos abren una vía: las alteraciones de la composición y la carga microbianas [presentes en la microbiota] pueden concurrir en el desarrollo de una respuesta local a la inflamación, así como influir en sitios más distantes a través del eje intestino-cerebro. Parece que hemos encontrado a una nueva protagonista de esta historia interconectada: la inflamación.
Hutchinson et al. (2019) [v] nos invitan a recordar que la inflamación aguda es una parte normal de la respuesta inmunitaria, una coordinación esencial de los mensajeros químicos, los anticuerpos y las células inmunitarias en sitios con lesión o infección. Son los estados de inflamación crónica los que, en caso de prolongarse en el tiempo, pueden desencadenar variedad de enfermedades en los sistemas de órganos. A esos estados puede llegarse por episodios recurrentes de inflamación aguda, trastornos autoinmunes, exposición ambiental y defectos del funcionamiento de las células inmunitarias.
Continúan explicándonos que la disbiosis de la microbiota se ha relacionado con procesos inflamatorios en parte a través de lipopolisacáridos (LPS) [componentes más importantes de la pared celular de bacterias gramnegativas, encargados de mantener su viabilidad y supervivencia], que influyen en la producción de citocinas y activan las células inmunitarias. Estos procesos también alteran la función de la barrera epitelial y conducen al desarrollo de un “intestino permeable”, que desencadena reacciones proinflamatorias y empeora el estado inflamatorio intestinal y sistémico.
Llegada a este punto de la lectura, necesitaba encontrar una imagen que ahora mismo no era capaz de construir en mi mente. Tras una ardua búsqueda, encontré uno de los diagramas que más me ha facilitado la comprensión de estos procesos en Kinashi y Hase (2021) [vi], os lo comparto:
Estos investigadores nos explican a través del diagrama cómo, en condiciones adecuadas, distintos productos bacterianos refuerzan la barrera epitelial y regulan la respuesta inmune de la mucosa para mantener la relación simbiótica en el intestino. Cuando determinados factores ambientales (como una dieta inadecuada, típica de países industrializados y basada en alimentos procesados, harinas saturadas, grasas refinadas, etc.), causan disbiosis, se altera la función de barrera epitelial y se provoca una respuesta proinflamatoria. La adhesión microbiana a las células epiteliales y la inducción de citoquinas proinflamatorias dañan aún más la integridad de las uniones estrechas (tight junctions), lo que desencadena síndrome del intestino permeable. Este síndrome produce la translocación bacteriana a la circulación sistémica, sirviendo estas bacterias translocadas como adyuvantes para iniciar o empeorar las respuestas autoinmunes.
Volviendo a Banfi et al. (2021) encontramos que el patrón de disbiosis en pacientes con Enfermedades Inflamatorias del Intestino (EII) se caracteriza principalmente por una reducción en la abundancia de especies bacterianas Firmicutes y Bacteroidetes y un aumento relativo de las especies de la familia Enterobacteriaceae. Sin embargo, explican que aún no está claro si los cambios en la microbiota intestinal representan una causa o una consecuencia de la enfermedad. Según algunos estudios, la disbiosis puede no representar un factor desencadenante de la EII, pero probablemente evolucionaría en una fase sucesiva de la enfermedad, como consecuencia de los cambios inducidos por la inflamación en el microambiente entérico contribuyendo a la cronificación de la enfermedad.
El parto por cesárea, la nutrición con fórmula, los tratamientos frecuentes con antibióticos y la vida en entornos altamente desinfectados se consideran factores de riesgo para el desarrollo de la EII pediátrica al promover alteraciones en la relación dinámica microbiota-huésped. Las consecuencias de la exposición temprana a estos factores de riesgo puede extenderse desde el intestino hasta el cerebro y conducir a trastornos del neurodesarrollo a través de la comunicación del eje que, de manera más completa, se puede denominar microbiota-intestino-cerebro.
¡Hasta una próxima conmutación!
Referencias
[i] López-Goñi, I. (2018). Microbioma humano: un universo en nuestro interior. Revista de la Sociedad Española de Bioquímica y Biología Molecular, 197, pp. 8-14. <https://revista.sebbm.es/articulos/500-microbioma-humano-un-universo-en-nuestro-interior.pdf>
[ii] Bear, T., Dalziel, J. E., Coad, J., Roy, N. C., Butts, C. A., & Gopal, P. K. (2020). The Role of the Gut Microbiota in Dietary Interventions for Depression and Anxiety. Advances in nutrition (Bethesda, Md.), 11(4), 890–907. https://doi.org/10.1093/advances/nmaa016
[iii] Castelli, V., d’Angelo, M., Quintiliani, M., Benedetti, E., Cifone, M. G., & Cimini, A. (2021). The emerging role of probiotics in neurodegenerative diseases: new hope for Parkinson’s disease?. Neural regeneration research, 16(4), 628–634. https://doi.org/10.4103/1673-5374.295270
[iv] Banfi, D., Moro, E., Bosi, A., Bistoletti, M., Cerantola, S., Crema, F., Maggi, F., Giron, M. C., Giaroni, C., & Baj, A. (2021). Impact of Microbial Metabolites on Microbiota-Gut-Brain Axis in Inflammatory Bowel Disease. International journal of molecular sciences, 22(4), 1623. https://doi.org/10.3390/ijms22041623
[v] Hutchinson, A. N., Tingö, L., & Brummer, R. J. (2020). The Potential Effects of Probiotics and ω-3 Fatty Acids on Chronic Low-Grade Inflammation. Nutrients, 12(8), 2402. https://doi.org/10.3390/nu12082402
[vi] Kinashi, Y, Hase, K. (2021) Partners in Leaky Gut Syndrome: Intestinal Dysbiosis and Autoimmunity. Front. Immunol. 12:673708. doi: 10.3389/fimmu.2021.673708
